辉瑞偏头痛鼻喷雾剂在中国获批临床，15分钟缓解偏头痛！
发布时间：
2023-05-30 10:02
5月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）申请的zavegepant鼻喷雾剂获得临床试验默示许可，拟开发用于成人偏头痛的急性期治疗（有或无先兆）。公开资料显示，这是一款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂，已在美国获批用于急性治疗偏头痛成人患者，可在15分钟内快速起效。
截图来源：CDE官网
今年3月，FDA批准其药品Zavzpret（zavegepant）上市。根据辉瑞的新闻稿，这是用于急性治疗偏头痛成人患者的首款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂。根据上个月发布于《柳叶刀》子刊Lancet Neurology的3期关键试验数据，Zavzpret治疗两小时后，疼痛症状以及最烦人症状（MBS）成功消除的患者比例显著优于安慰剂，且在15分钟内快速起效。
偏头痛是一种以持续4-72小时严重头痛发作为特征的神经疾病，伴随的其它症状包括恶心和对声光敏感。超过10%的世界人口受到偏头痛的困扰，世界卫生组织（WHO）将偏头痛列为世界第二大致残原因。据统计，近40%的偏头痛患者在接受急性疗法治疗时疗效不足。
Zavegepant是第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂。CGRP全名是降钙素基因相关肽，是一种血管舒张神经肽，其释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关。通过可逆性地阻断CGRP受体，从而抑制CGRP神经肽的生物活性，可以实现缓解与预防偏头痛发作。
FDA的上市批准是基于两项关键、随机双盲、安慰组为对照的试验。在这两项试验中，Zavzpret达成共同主要终点——疼痛缓解与MBS。在数据发布于Lancet Neurology的关键3期试验中，1405名受试者被随机分配接受单次10 mg剂量的Zavzpret或安慰剂治疗。受试者以往每月经历2到8次中重度偏头痛发作，其未经治疗的发作平均持续30.8小时。参与者根据4分制的评分法来记录他们的偏头痛疼痛强度，辨别他们当前与偏头痛相关的MBS（从恐声症、畏光症或恶心中选择），并在给药前和给药后的不同时间间隔记录他们的功能性残疾水平。
试验结果显示，给药后两小时，Zavzpret在疼痛缓解（24% vs 15%，P<0.0001）和MBS消除（40% vs 31%，P=0.0012）共同主要疗效终点方面的表现优于安慰剂。此外，在17个次要终点中，Zavzpret在其中的13个终点上比安慰剂更有效，包括最早可在15分钟内实现疼痛缓解、以及从给药后的2到48小时持续缓解疼痛。在第14项次要终点方面——即在给药后15分钟恢复正常功能，zavegepant和安慰剂之间的差异没有显著意义。因此，根据分析计划，其余的次要终点没有进行正式测试。
图片来源：123RF
ZAVZPRET与安慰剂相比的最常见不良反应（发生在≥2%的Zavzpret治疗患者中，并且发生率高于安慰剂组）为味觉障碍，包括味觉障碍和味觉丧失（18% vs 4%）、恶心（4% vs 1%）、鼻不适（3% vs 1%）和呕吐（2% vs 1%）。
“Zavzpret获FDA批准，这对于那些需要能够帮助他们免于疼痛，倾向口服药物以外其它治疗选择的偏头痛患者而言，是一项重要的突破，”辉瑞全球生物医药业务总裁兼首席商务官Angela Hwang女士说道，“Zavzpret强调了辉瑞致力于提供额外的治疗选择，以帮助偏头痛患者获得缓解并恢复日常生活的承诺。辉瑞将继续开发偏头痛疗法，以进一步支持全球受这种衰弱性疾病影响的数十亿患者。”
百亿偏头痛市场，CGRP 异军突起
偏头痛是一种非常常见的慢性神经血管性疾病。患者经常会出现疾病发作，症状包括头痛，畏光，怕声、幻觉以及恶心。
偏头痛目前在全球发病率中排名第三，也是导致残疾的主要原因。在美国有超过 3300 万人受累，女性患病率是男性的 3 倍。偏头痛的经济负担在所有脑部疾病中高居第二，在欧盟，估计每年需要花费 1110 亿欧元，而在美国，医疗费用和生产力损失估计每年花费约 800 亿美元。
从临床治疗目的来看，偏头痛治疗方式包括急性救治和预防性治疗。然而，作为世界第三大疾病的偏头痛，药物研发的脚步却停滞了 20 多年。众所周知，曲坦类药物曾是治疗急性偏头痛的主要药物。上世纪 90 年代初，曲坦类药物的推出改变了急性偏头痛的市场，一跃成为治疗偏头痛的主流药物。
直到 2018 年，FDA 批准了三款靶向降钙素基因相关肽（CGRP）单抗药物上世，打开了偏头痛药物市场的新局面：让人生不如死的偏头痛，治疗有了新希望！
CGRP 靶向治疗的诞生
1985 年 6 月，澳大利亚的医学生彼得·戈德斯来瑞典隆德参加会议，那时的他正在研究偏头痛领域。在有关三叉神经血管系统的专题讨论会中，他敏感的意识到这可能就是攻克偏头痛的一个重要方向。
于是，他邀请了研究嘉宾，一名叫 Lars Edvinsson 的当地大学医院医生一起喝咖啡，讨论了三叉神经系统中偏头痛的潜在生物学标记物-包括降钙素基因相关肽（CGRP）。Edvinsson 等研究人员发现 CGRP 存在于三叉神经节的一半神经中。
当时，偏头痛被认为是一种血管疾病，与大脑血流的调节有关。在已知 CGRP 可以扩张血管的情况下，Edvinsson 推断该分子可能与偏头痛有关。隆德会面后，双方开始正式合作，并从研究动物模型和组织学样本转移到研究个体。1990 年，他们发表了研究结果，偏头痛发作期患者 CGRP 水平显著升高，发作后 2 小时恢复正常水平。
2002 年，一组研究人员通过注射 CGRP 引发了偏头痛易感人群的疾病发作。值得注意的是，仅在偏头痛患者中出现了延迟的偏头痛样头痛；非偏头痛患者仅最初出现偏头痛或头痛感。这表明偏头痛患者对 CGRP 的异常敏感性。
两年后其中的一名研究人员 Olesen 领导的一项验证研究中表明阻断 CGRP 受体的小分子可以缓解偏头痛的发作。后来有发现了其他类似且更为有效的分子，称为 -gepants。
2021 年 3 月 4 日，全球脑科学领域最重磅的奖项，有「脑科学界诺贝尔奖」之美名的格雷特·伦德贝克欧洲大脑研究奖（The Brain Prize，简称「大脑奖」）被授予 4 位在偏头痛研究领域取得开创性成果的科学家：英国的 Peter Goadsby、美国的 Michael Moskowitz、瑞典的 Lars Edvinsson 和丹麦的 Jes Olesen。他们共同分享来自伦德贝克基金会的 1000 万丹麦克朗（约合人民币 1041 万）的奖金。
图片来自：官网截图
百亿美元大市场，
研发靶点已转向 CGRP
据统计，偏头痛影响了将近 14% 的世界人口，美国大约有 3300 万例，日本 800 万例，而中国大约有 1300 万例患者。
2017 年，偏头痛的 7 大市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）估计为 38 亿美元，然而，在 CGRP 靶向药物的推动下，该市场在未来 10 年有望获得巨大增长，超过 110 亿美元；单 CGRP 药物，就可能在 2027 年超过 65 亿美元的销售额。
偏头痛 7 大市场预测
截图来自：参考文献
偏头痛的治疗分为急性治疗和预防性治疗两类。从 1970 年至 2020 年间 FDA 共批准了 17 种药物用于急性偏头痛，主要分为两类，包括 5-羟色胺（5-HT）激动剂和抗 CGRP 作用药物。此外，环氧和酶抑制剂类镇痛药也广泛用于治疗不同的疼痛相关综合征。
表 1：FDA 获批用于急性偏头痛的药物
截图来自：参考文献
值得注意的是，在 1970 至 2018 年间获批的药物以 5-羟色胺系统及其受体 5-HT1D/1B 为靶点；而 2018 年至 2020 年间最新批准的 4 款偏头痛治疗药物中，3 款靶向 CGRP，1 款靶向 5-HT1F 受体，这表明新型药物靶点的药物开发策略已经发生了转变。CGRP 受体拮抗剂 (-gepants) 和 5-HT1F 受体激动剂 (-ditans) 相较于治疗急性偏头痛的老药，具有疗效更好、副作用温和轻微的优势，因此其前景颇受看好。
FDA 批准的偏头痛急性和预防性治疗药物及其治疗靶点
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对于慢性偏头痛的预防，在 2010 年至 2020 年期间，FDA 批准了 5 种药物。相较于急性偏头痛，其机制相对广泛，包括钠通道、γ-氨基丁酸 (GABA) 转氨酶、β-肾上腺素能受体、突触体相关蛋白 25(SNAP-25)、CGRP 受体和 CGRP 配体。
抗 CGRP 药物靶向特定信号通路仍是其中备受瞩目的新明星，已被证明在偏头痛发病机制中起着相当大的作用，为发作性和慢性偏头痛的治疗选择提供了可期的前景。
FDA 批准用于偏头痛预防的药物
截图来自：参考文献
治疗优势明显，
CGRP 抗体市场迅速增长
具体而言，CGRP 靶向治疗具有多项优势：（1）相比曲坦类药物，靶向抑制 CGRP/CGRP 受体对心血管疾病患者相对安全；（2）CGRP 抑制剂可能对既往接受治疗却无效的患者产生效果；（3）有的偏头痛药物使用一段时间就会失去效果，而 CGRP 制剂还未发现失去治疗效果的现象；（4）CGRP 制剂服用频次每月只需服用一次到两次，较低的频次给患者带来用药便利的益处。
根据 Insight 数据库，当前在全球范围内已有 8 款靶向 CGRP 的偏头痛治疗药物获批上市。前 3 款均为注射剂，在 2018 年度先后获批，2019 年以艾伯维的 Ubrogepant 为首，口服药开始陆续获批，2023 年辉瑞/Biohaven 还推出新的剂型鼻喷雾剂，为偏头痛患者提供多样治疗选择。
全球获批上市的 CGRP 靶向药
截图来自 Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）
从市场规模上看，除今年刚获批的鼻喷剂 Zavegepant 外，7 款 CGRP/CGRPR 抑制剂的 2023 年全球销售收入为 28.53 亿美元，全部呈现稳步增长的态势，艾伯维、礼来和安进市场份额最突出，Biohaven 作为新星增长之势也颇为瞩目，2022 年获辉瑞 116 亿美元收购。
已上市 CGRP 靶向药过去 3 年全球销售额
截图来自 Insight 数据库网页版
小结
在我国，CGRP 药物的上市尚需时间，不过我们有理由相信，将来 CGRP 药物在偏头痛领域内将成为核心主导地位。但同时鉴于其国外售价较高，在国内市场中是否可被接受仍待商榷。CGRP 药物与曲坦类药物相比的诸多优势也将势必驱动 CGRP 在未来的市场份额，未来可期。
现在Zavzpret成为全球第一个降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂的偏头痛鼻喷雾剂，用于急性治疗成人有或无先兆的偏头痛。
与收缩血管以阻止偏头痛的曲坦类药物相反，Zavzpret和Nurtec旨在通过阻断引起炎症的降钙素基因相关肽受体来达到从根源治疗偏头痛的效果。
据药融云数据库显示，除偏头痛外，Zavzpret还被开发用于肺病、新型冠状病毒肺炎感染(COVID-19)、哮喘等适应症，其中前2项推进的较快，现在美国的临床试验已处于3期，若进行的顺利，递交上市申请也不会太远。
Zavzpret其他适应症研发现状
截图来源：药融云全球药物研发数据库
预防和治疗于一“片”，NURTEC®ODT业绩惊艳
其中，Biohaven公司开发的NURTEC®ODT（Rimegepant）是首个且唯一一个具有快速溶解口腔崩解片剂型的CGRP受体拮抗剂，也是目前唯一一款获批可同时用于治疗和预防偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂。该药物于2020年2月首次获得批准，用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗，并于2021年5月获批新适应症，用于偏头痛的预防性治疗。
从2020年3月正式商业推出到2021年12月31日，该产品已累计卖出5.26亿美元的业绩，总处方数累计达到160万张（商业保险覆盖率约为90%）。
目前，Biohaven的NURTEC®ODT（Rimegepant）和艾尔建（已被艾伯维收购）的Ubrelvy（Ubrogepant）在口服CGRP靶向药物领域占据着主要的市场份额。NURTEC®ODT（Rimegepant）在2020年5月底获批偏头痛预防性治疗的新适应症后，其处方量份额就在2020年8月初火速超越了Ubrelvy（Ubrogepant），建立了领导地位，截至2022年2月18日，其处方份额已达51%。
仅在美国，口服CGRP靶向药物就是偏头痛药物领域增长最快的类别，2021年，口服CGRP靶向药物在美国的净销售额达到了约10亿美元，但却只占了偏头痛治疗处方的5~6%。如下图所示，与曲坦类药物、托吡酯、CGRP单抗注射剂、肉毒素相比，口服CGRP靶向药物显示出强劲的增长势头，因此NURTEC®ODT（Rimegepant）可以说具有庞大市场潜力。
值得一提的是，Rimegepant最初由百时美施贵宝（BMS）发现，后授权给Biohaven Pharmaceutical进行后续开发，目前该产品是Biohaven的主打产品。Biohaven Pharmaceutical（NYSE:BHVN）是一家商业化阶段生物制药公司，拥有一系列针对神经学和神经精神疾病（包括罕见疾病）的创新型、处于临床研究后期的候选产品，其中不乏潜在的first-in-class和best-in-class产品。截止2022年4月8日收盘，公司市值约84亿美元，每股118.48美元。
经药融云数据库查询，Biohaven在我国递交了Rimegepant的多条临床试验申请，皆获批，最新一条在2021年11月被药申中心承办。Rimegepant有望不久后获批，进入中国市场，为国内的偏头痛患者带来新的更有效的药物选择。
Rimegepant 临床申报信息
辉瑞12.4亿美元合作引进
目前，Biohaven正在积极对NURTEC®ODT（Rimegepant）进行全球化商业布局。2021年11月9日，Biohaven与辉瑞宣布达成战略合作，根据协议，辉瑞向Biohaven支付5亿美元首付款以引进NURTEC®ODT（Rimegepant）在美国以外地区的商业化权益，包括1.5亿美元现金和3.5亿美元以25%市场溢价购买Biohaven股权；同时Biohaven还有望获得高达7.4亿美元的潜在里程碑付款，以及美国以外地区净销售额的特许权使用费；此次交易总额高达12.4亿美元，除NURTEC®ODT之外，辉瑞还获得了Biohaven的另一款小分子CGRP受体拮抗剂Zavegepant在美国以外地区的权益，该候选产品被开发为鼻内给药喷雾和口服软胶囊制剂。
亚太子公司落地上海，首个亚太地区关键试验结果积极
在中国，Biohaven于2018年在上海注册成立了一家全资子公司BioShin Limited，中文名“标新”。2020年9月完成6000万美元A轮融资后，Bioshin宣布成为独立的公司，拥有独立的团队和独立的决策权与运营权，但同时与Biohaven签订了战略合作协议，约定Biohaven将当时进入临床阶段的所有管线的亚太地区（除日本以外）的开发和商业化权益，授权给Bioshin。不过现在Biohaven仍为Bioshin的大股东。
2022年2月14日，Biohaven和BioShin宣布在中国和韩国进行的Rimegepant（NURTEC®ODT）偏头痛急性治疗的关键3期试验BHV3000-310取得积极的顶线结果。该研究在单剂量口服Rimegepant 2小时后达到了疼痛(p＜0.0001)和最困扰的偏头痛相关症状(MBS)(包括恶心、畏声或畏光)缓解(p＜0.0001)的共同主要终点。在该研究中，患者单剂量口服75mg的Rimegepant可在45分钟内迅速缓解疼痛和消除最困扰症状，在60分钟内恢复正常功能，在90分钟内消除疼痛；对许多患者而言，其持续疗效可达48小时；同时，Rimegepant表现出良好的安全性和耐受性，与之前在美国的临床试验结果一致。这意味着，Rimegepant是第一个在亚太地区的关键试验中显示出积极结果的口服CGRP受体拮抗剂，该试验结果也将作为Rimegepant在中国和韩国提交NDA申请的依据（计划于2022下半年在中国提交NDA申请）。
Biohaven技术平台& 产品管线
Biohaven基于多个不同机制的平台开发了数款处于临床开发后期阶段的产品管线，适应症涉及偏头痛、强迫症、癫痫、脊髓小脑性共济失调（SCA）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（“渐冻症”，ALS）等。据药融云数据库显示，Biohaven目前除了Rimegepant已上市，还有1款已提交上市申请，4款处于临床三期关键阶段。
Biohaven产品研发阶段
图片来源：药融云全球药物研发数据库
Biohaven产品管线
CGRP平台
基于CGRP作用机制，Biohaven还开发了第三代CGRP受体拮抗剂Zavegepant。2021年12月，该公司宣布Zavegepant鼻内喷雾制剂治疗急性偏头痛的3期临床试验获得积极结果，研究显示，与安慰剂相比，患者接受10 mg Zavegepant鼻内给药治疗2小时后，疼痛和最困扰的偏头痛相关症状消除的比例显著优于安慰剂，且在治疗15分钟时就获得了快速的疼痛缓解，持续疗效可达48小时。该产品是目前首个且唯一一个通过鼻内给药的CGRP受体拮抗剂，有望在偏头痛治疗领域开启非口服CGRP靶向药物治疗新时代。基于目前获得的积极结果，Biohaven计划在2022上半年在美国提交Zavegepant鼻内喷雾制剂的NDA申请。Zavegepant的口服软胶囊制剂用于偏头痛预防性治疗的2/3期试验正在进行中，预计2022下半年获得结果。
谷氨酸平台
谷氨酸是一种重要的神经递质，存在于90%以上的大脑突触中，在大脑功能中起着重要作用，必须受到严格的调控，谷氨酸功能异常会破坏神经通讯，甚至导致神经细胞死亡。
基于谷氨酸在神经系统的功能机制，Biohaven开发了一种新型的谷氨酸盐调节剂Troriluzole（BHV4157），也是活性代谢物利鲁唑的一种三肽前药（Prodrug）。目前，该公司正在开展一项3期、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，评估Troriluzole治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）患者48周的安全性与有效性，该试验于2019年3月启动，2021年第一季度完成患者入组，预计将于2022年上半年获得结果。Troriluzole已被FDA授予治疗SCA的孤儿药资格认定与快速通道资格。
Troriluzole还被开发用于治疗强迫症（OCD）。一项2/3期双盲、随机、对照试验显示，与安慰剂相比，Troriluzole 200 mg每日给药一次用于对标准治疗方案反应不足的OCD患者进行辅助治疗，患者的耶鲁-布朗强迫症状量表（Y-BOCS）数值持续改善，虽然该试验在12周时未达到主要终点，但在8周时显示出显著的差异，基于此概念验证并与FDA沟通后，2020年12月启动了3期试验。目前，Troriluzole治疗OCD有两项分别针对美国和全球患者的3期试验正在进行中，预计将于2022年下半年获得结果。药融云数据显示，Troriluzole国际多中心3期研究中国部分已完成受试者入组，试验登记号CTR20212534。
髓过氧化物酶（MPO）平台
髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）是由活化的中性粒细胞、单核细胞、组织巨噬细胞分泌的一种血红素蛋白，能生成活性氧簇，在神经退行性疾病、炎症和免疫介导的疾病中起着关键作用，包括多系统萎缩（MSA）、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、缺血性和出血性中风、癫痫、抑郁症和其他神经精神疾病。有研究揭示了MPO水平增高的有害作用，因此，抑制MPO水平可能是治疗这些疾病的新方法。
Verdiperstat（BHV3241）正是一款在研口服MPO抑制剂，具有first-in-class潜力，Biohaven公司于2018年9月从阿斯利康获得这款在研药物的独家开发和商业化许可。目前，Biohaven正与麻省总医院HEALEYALS平台共同开展一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估Verdiperstat在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，“渐冻症”)患者中的安全性与有效性，2021年11月完成患者入组，预计将于2022年中获得结果。
Kv7平台
2022年2月，Biohaven宣布与Knopp Biosciences旗下子公司Channel Biosciences达成最终协议，收购Channel Biosciences及其Kv7钾离子通道靶向平台，Kv7钾通道是中枢神经系统过度兴奋的关键调节因子，通过此次收购，Biohaven获得了Channel的主要资产BHV-7000。Kv7调节剂在临床上已显示出明显的疗效，但受到脱靶效应的限制，而临床前数据表明，BHV-7000可显著降低癫痫发作频率，而不会产生与其他抗癫痫药物相关的复杂副作用，因此该候选产品是一款潜在的best-in-class Kv7钾离子通道激活剂，预计将于2022年开启首个临床试验，用于治疗局灶性癫痫。
肌肉生长抑制素平台
2022年2月，Biohaven宣布与百时美施贵宝签订全球许可协议，获得Taldefgrobep Alfa（BMS-986089）的开发与商业化权益。该候选产品是一种新型的抗肌肉生长抑制素Adnectin药物（Adnectin是一类新型的类抗体药物家族）。肌肉生长抑制素是一种限制骨骼肌生长的天然蛋白质，骨骼肌生长是健康肌肉发育的重要过程，而在神经肌肉疾病患者中，肌肉生长抑制素的活性可严重限制肌肉的正常发育，因此，肌肉生长抑制素抑制剂有望成为儿童和成人神经肌肉疾病一种新的治疗策略。Taldefgrobep Alfa针对脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的3期临床试验预计将于2022年启动。
BiohavenLabs
Biohaven Labs是Biohaven Pharmaceuticals的一个部门，基于其专有的下一代双特异性技术平台开发候选药物，所有这些平台均采用模块化设计，能够快速生成用于治疗具有高度未满足医疗需求的疾病的新疗法。Biohaven Labs拥有一款进入临床阶段的抗体募集分子（ARM，Antibody Recruiting Molecule），名为BHV-1100，是一种双特异性分子，可同时与Ig分子和多发性骨髓瘤细胞表面的CD38受体相结合，募集NK细胞并杀死CD38阳性多发性骨髓瘤细胞。2021年第四季度，BHV-1100开启了一项针对多发性骨髓瘤的1a/1b期研究。
以下为2021~2022年Biohaven临床阶段里程碑汇总：
运营状况
2021全年Biohaven净产品收入达4.625亿美元（即NURTEC®ODT全年业绩），2020年为6360万美元；全年研发费用为3.613亿美元，2020年为2.29亿美元；一般及行政开支为7.135亿美元，2020年为4.623亿美元；截至2021年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券共3.646亿美元。
参考文献
1.Pfizer’s ZAVZPRET™ (zavegepant) Migraine Nasal Spray Receives FDA Approval. Retrieved March 10, 2023 from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-zavzprettm-zavegepant-migraine-nasal-spray
2.中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved May 22 , 2023. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731
3.Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals. Retrieved 2022-05-10, from https://www.businesswire.com/news/home/20220510005676/en
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5.Zobdeh F, Ben Kraiem A, Attwood MM, Chubarev VN, Tarasov VV, Schiöth HB, Mwinyi J. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021 Aug 11. doi: 10.1111/bph.15657. Epub ahead of print. PMID: 34379793.
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8.The market for migraine drugs
9.药融云数据，https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz；https://www.biohavenpharma.com/；https://www.nurtec.com/；https://www.bioshin.com/；
https://www.prnewswire.com/news-releases/bioshin-biohavens-asia-pacific-subsidiary-raises-60m-in-series-a-funding-to-advance-neuroscience-pipeline-in-asia-pacific-region-301138697.html；
来源：吸入制剂
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